片剂包衣工艺放大过程存在很大技术挑战。设备不同、批量不同，包衣工艺放大参数会有所不同。包衣工艺放大参数的调整可能会因对设备原理和工艺理解不透彻，不能适配，导致包衣放大失败。包衣工艺能否放大成功对整个制剂工艺放大非常关键。

　　不同的包衣目的和包衣种类，包衣工艺不同，本文主要介绍片剂薄膜包衣工艺放大过程产见问题及解决策略。

　　一、包衣的目的和种类

　　（1）包衣目的：①掩盖药物的苦味或不良气味，改善病人用药的顺应性。②防潮、避光，以增加药物的稳定性。③可用于隔离药物，避免药物间的配伍变化。④改善片剂的外观，提高流动性和美观度。⑤控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度，实现胃溶、肠溶或缓控释等目的。

　　（2）包衣种类包衣的种类一般分成两大类：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型、肠溶型和水不溶型三种。

　　二、片剂包衣工艺放大常见问题

　　片剂包衣工艺放大不成功会出现粘片、“桔皮”膜、桥接、色斑、药片表面或边缘衣膜出现裂纹、破裂、剥落或者药片边缘磨损、药片间有色差等，案列如下图1。对于特殊的肠溶制剂包衣，即使外观性状合格，也可能因片剂包衣工艺放大不成功得不到溶出合格的样品。

　　三、片剂包衣工艺放大解决策略

　　片剂小试包衣工艺放大，首先需完成向中等规模的包衣工艺的技术转化，最终达到大生产规模。在放大过程中进一步优化工艺，把在早期工艺开发过程中不易预测出的影响考虑进来。

　　小试包衣工艺放大过程中部分因素会发生潜在变化，包括：1批量增加；2损耗增加；3喷雾速率增加；4喷枪数量增多；5干空气体积增加；6包衣时间增加。

　　一些操作参数（例如片床温度、所用的包衣配方，包衣溶液／混悬液 中固体的含量）能够直接转化到大规模的包衣工艺。然而，其他的一些参数可能需要调整，它们包括：干空气体积；包衣锅转速；包衣锅载药量；所用喷枪的数量；喷雾速率；喷枪动力。这些参数对于包衣工艺放大成功非常关键。

　　（1）干空气体积  尽管干空气体积是一个潜在的变量，但是它的选择通常不是根据机械销售商的推荐就是根据确定的最优条件下设定安装的空气处理系统。供气和排气的风扇速度应该根据所用的设备设定，以满足通常推荐的包衣锅内的负压。一旦选定了一个合适的干空气体积，它将会决定其他关键的工艺变化，例如喷雾速率。

　　（2）包衣锅转速 选择合适的包衣锅转速非常关键。片剂的运动受包衣锅转速的影响显著，它是片剂破裂、边缘磨损和表面溶蚀的主要原因。另一方面，包衣锅的转速对包衣液分布的均匀性也有很大的影响，包衣锅转速越快， 包衣液分布均匀性越好。因此，需要研究出能经受包衣锅较高转速的片心，以最大限度地使包衣液均匀分布。

　　一般的，在放大过程中所选择的包衣锅转速通常低于先前确定的最佳工艺参数，这是因为随着包衣规模的扩大，磨损作用增加所致。确定放大后包衣锅转速的一种常规做法是根据小规模包衣工艺中的包衣锅转速和包衣锅直径，先计算出片剂在包衣锅中运动的线性速度，然后用片剂运动的线性速度相等的方式确定大规模包衣时包衣锅的转速，通过这种方式，在大规模包衣时片剂停留在喷雾区的时间和在小规模时是相等的。

　　（3）包衣锅载药量 一般而言，确定适当的包衣锅载药量不是一个复杂的问题。给定尺寸的包衣锅通常具有一定的片剂载药量。载药量通常是以体积定义，而非重量。因此，包衣锅的最佳载药重量随着药物的不同而不同，它取决于产品的表观密度（表观密度是形状和大小不同的每个片剂的重量和体积之比）。即使产品发生变化，也可以确定包衣锅的最适载药量。

　　（4）喷枪数目 在任意一个包衣过程中，关键是要确保喷雾区域最优化，这些关键的标准是：

　　A. 确保整个片床宽度都被喷雾所覆盖，这样几乎不存在片剂穿过喷雾区后表面没有接触到包衣液的现象；

　　B. 对每个喷枪进行设定，包括雾化的情况和气体释出的方式，最大限度地覆盖片床而且没有降低雾化包衣液的质量，包括液滴的大小、液滴的粒径分布、液滴的密度和相对“湿度";

　　C. 避免在包衣锅的侧壁过度喷雾。

　　（5）喷枪和片床之间距离  借助简单的定位工具，例如直尺，操作者用眼睛估测设定喷枪的位置，测量喷枪距离。优化喷枪位置的目的是：

　　A. 确保喷枪喷射覆盖片床的最适位置和工艺重现性；

　　B. 有利于扩大覆盖的片床，且保证最大的表面干燥时间（在片剂到达包衣褶角之前；

　　C. 喷射的雾滴到达片剂表面的性质具有（批次间）可重复性

　　（6）雾化速率 假设在技术转移过程中气候没有发生太大变化。计算每个规模工艺中的相对气流，如式所示：

　　S2=（S1ⅹV2）/V1

　　式中，S1为包衣工艺开发过程中所用的喷雾速率；V1为包衣工艺开发过程 中所用的空气体积；V2为大规模包衣工艺所用的空气体积；S2为预测的大规模 包衣工艺所用的喷雾速率。

　　（7）喷枪动力学  通常雾化条件在大规模包衣和小规模包衣时是一致的。喷枪的设计（即喷枪的品名、液体喷嘴和所用气帽的性质）的作用被过分简单化地认为是与获得较好重现性和包衣产品的质量优良相关。事实上，喷枪的设计（从实验室小规模到生产规模）可能不同，没有相关性。即由一个生产厂家制造的喷枪从性能的角度上说与另一个厂家所制造的相同。

　　如图2中所示(Schlick型喷枪和Spraying SystemsVAU型喷枪的特征比较），对于每种不同的喷枪而言，喷枪—片床之间的距离和包衣混悬液中固体含量对液滴平均大小的影响是不同的。所用的这两种喷枪，小液滴的粒竖在远离喷嘴的过程中有逐渐变大的趋势（可能是由于小液滴的碰撞引起了液滴的变大）。包衣液固体含量是影响液滴平均大小的显著因素，但是，Schlick型喷枪（产生的液滴直径大致为25-275µm)与Spraying Systems VAU型喷枪进行比较，后者在同等条件下液滴直径的范困是30~60µm。这个结果说明在喷枪种类可能发生变化的包衣放大过程中，同样的工艺下喷枪一片床之间的距离也应该发生变化。图3中的比较数据显示喷雾速率和雾化空气压力对液滴大小的影响更为显著。因为在包衣工艺的放大过程中这两个参数通常都是增加的，在用Schlick型喷枪时可以清楚地发现它们没有发生变化，而用Spraying Systems VAU型喷枪时则会产生较大的变化。

图2.喷枪的种类、喷枪—片床之间距离和包衣液的固体含量对雾化液滴大小的影响

图3 喷枪的种类、雾化空气压力和喷雾速率对雾化液滴大小产生的影响

　　为了减少片剂包衣放大的难度，尽可能选用动力学相同的的喷枪。

　　通过调整合适的干空气体积、包衣锅转速、包衣锅载药量、所用喷枪的数量、喷雾速率和喷枪种类这些关键参数，可以大大提高片剂包衣放大的成功率，得到合格的包衣产品。